משלוח תרופות ומוצרי בית מרקחת עד הבית

  חיפוש פריטים

רק אותיות ומספרים מותרים

5

מעכבי משאבות פרוטונים

 

מעכבי משאבות פרוטונים.

מעכבי משאבות פרוטונים או מעכבי משאבות מימן (באנגלית: Proton pump inhibitors; PPI) הם קבוצה של תרופות שפעולתן העיקרית היא הפחתה ארוכת טווח של ייצור החומצה הגסטרית בקיבה.
קבוצת תרופות זו יעילה בעיכוב הפרשת חומצה . רוב התרופות בקבוצה זו הם נגזרות של בנזימידזול (Benzimidazole), על אף שקיימות גם תרופות שהן נגזרות של אימידזופירידין (Imidazopyridine) שלהם תכונות שונות במקצת.‏[1] תרופות אלו הן בין התרופות הנמכרות ביותר, ונחשבות בטוחות יחסית, אולם צריכת ריכוזים גבוהים או שימוש ארוך טווח במעכבי משאבות פרוטונים עלול להעלות את הסיכוי לשבירת עצם.[2][3]
קיימים מעכבי משאבות פרוטונים רבים ביניהם אומפרזול (Omeprazole), לנסופרזול (Lansoprazole), דקסלנסופרזול (Dexlansoprazole), אזומפרזול (Esomeprazole), פנטופרזול (Pantoprazole) ורבפרזול (Rabeprazole).
שימוש במעכבי משאבות פרוטונים עשוי להיעשות במסגרת טיפול בבעיות שונות ביניהן: דיספפסיה, כיב פפטי (אולקוס), רפלוקס קיבתי ושטי (צרבת), laryngopharyngeal reflux, תסמונת בארט, מניעת דלקת רפידת הקיבה, סינדרום זולינגר-אליסון, גסטרינומה ומצבים אחרים שבהם יש הפרשת יתר של חומצה.
יעילותו של הטיפול במעכבי משאבת מימן לא נבחן בכל אחד מהמקרים, על אף השימוש הנרחב שנעשה בהם במצבים אלו. כך למשל מעכבי משאבת מימן לא משנים את אורכה של תסמונת ברט. הבדיקה המקובלת להערכת הצלחת הטיפול במעכבי משאבת מימן בחולי רפלוקס קיבתי ושטי היא ניטור חומציות ושט. ה-FDA ממליץ על לא יותר מ-3 סדרות טיפול של 14 יום בשנה.
מנגנון פעולה : 
מעכבי משאבות פרוטונים פועלים כמעכבים בלתי הפיכים למערכת אנזימי משאבת מימן-אשלגן (H+/K+ ATPase או משאבות פרוטונים) של תאי הדופן בקיבה. משאבות הפרוטונים הם השלב הסופי בהפרשת החומצה הגסטרית, והם אחראיים באופן ישיר להפרשת יוני H+. יכולתם להשפיע על שלב הסופי של ייצור החומצה, כמו גם טבעו הבלתי הפיך של העיכוב (הכוונה היא לאנזים הבודד, ההשפעה על מערכת העיכול כולה היא הפיכה), הופכים את מעכבי משאבות הפרוטונים למשפחת תרופות יעילות בהרבה מאנטגוניסטים ל-H2 והם מסוגלים להפחית את הפרשת החומצה הגסטרית בעד 99%.
הפחתת החומצה בקיבה מסייעת לריפוי כיבים בתריסריון, ומפחית את הסבל מצרבת ומהפרעות בעיכול, אשר יכולים להחמיר עם החומצה בקיבה. עם זאת מצב של מעט חומצה בקיבה נקרא גם היפוכלורידריה, ובו אין או שיש כמות מועטה של חומצת מימן כלורי, החיונית לפירוק חלבונים ולספיגת חומרים מזינים, במיוחד של ויטמין B12 וסידן.
מעכבי משאבות פרוטונים ניתנים כשהם בצורתם הבלתי פעילה הליפופילית. הם חוצים את קרום התא אל חלקים בתוך התא שבהם יש סביבה חומצית. בסביבה החומצית הם מקבלים פרוטונים, והופכים לצורתם הפעילה, הנקשרת קוולנטית ובאופן בלתי הפיך למשאבות הפרוטונים הגסטריות, וגורמים בכך להשבתתן.
תופעות לוואי
באופן כללי נחשבים מעכבי משאבת מימן כתרופות בטוחות ותופעות לוואי בטווח הקצר הן נדירות למדי. תופעות הלוואי השכיחות הן כאב ראש, בחילה, שלשול, כאב בטן, עייפות וסחרחורת. בשימוש ארוך טווח תופעת לוואי אפשרית היא היפומגנזמיה.
 תופעות לוואי נדירות כוללות פריחה, גירוד, עצירות, חרדה ודיכאון. מאחר שהגוף משתמש בחומצה גסטרית לפירוק B12 מהמזון, שימוש ארוך טווח במעכבי משאבת מימן עלול לגרום להפחתת הספיגה של הוויטמין ועלול להביא למצב של חוסר בוויטמין B12. במקרים נדירים מאוד תופעות הלוואי של התרופות עשויות להיות דלקת של הרקמה האינטרסטיציאלית בכליות (interstitial nephritis), היפונתרמיה, היפוקלמיה, דלקת לבלב וסינדרום סטיבן-ג'ונסון.
נמצא כי הפחתת הבחומצה הגסטרית באמצעות אנטגוניסטים ל-H2 ומעכבי משאבות מימן קשורים לעלייה בתחלואה בדלקת ריאות. הסבר שהוצע לכך היה שהפחתת החומצה הגסטרית מתבטאת בהפחתת ההגנה מאורגניזמים פתוגניים, ומסיבה זו הוצע לרשום תרופות אלו לחולים שיש להם סיכון גבוה לדלקת ריאות רק במנות קטנות ורק כשהן הכרחיות.
שימוש ארוך טווח במעכבי משאבות מימן נחקר פחות. במחקר שנעשה על 135,000 בני 50 או יותר, נמצא כי היה סיכוי גבוה פי 2.6 לשבירת ירך למטופלים שנטלו את התרופה במשך יותר משנה. אלו שנטלו את התרופה במנות מופחתות במשך שנה עד 4 שנים היו עם סיכון של פי 1.2 עד 1.6 לשבירת הירך. הסיכוי לשבר עולה עם משך הטיפול בתרופה. תאוריות באשר לסיכוי המוגבר הן שהפחתת החומצה בקיבה מפחיתה על כמות הסידן שמתפרק בקיבה או שמעכבי משאבות מימן פוגעים בהרס ובבנייה מחדש של עצמות על ידי פגיעה באוסטאוקלסטים.
מחקר שבוצע בקרב מקבלי טיפול ארוך טווח עבור קיבה נגועה בחיידקי הליקובקטר פילורי מצא קשר לפיתוח סרטן הקיבה אצל משתמשי תרופות מקבוצת PPI לעומת משתמשי תרופות מקבוצת H2[9]. לפיכך נטען לסיכון גבוה בנטילת תרופות אלו, המשמשות גם כטיפול מקובל נגד צרבת. אך משרד הבריאות הבריטי טוען כי הסיכון נמוך וכי יש לקחת את תוצאות המחקר בפרופורציה הנכונה.
מאמר שהתפרסם לאחרונה לאנשי רפואה :
זהירות PPI !
בהלה מוגזמת או חשש מבוסס?
בשלושת העשורים האחרונים מאז הופיעו בשוק, הפך השימוש בתרופות ממשפחת חוסמי משאבת
הפרוטונים )INHIBITORS PUMP PROTON או PPI )לאחד מהנפוצים ביותר בכל תחומי הרפואה.
אין מחלוקת לגבי יעילותן של תרופות אלו בטיפול בפתולוגיות הקשורות להפרשת חומצה בקיבה
ולגבי בטיחותן בטיפול קצר טווח. יחד עם זאת עם חלוף השנים החלו להופיע דיווחים לגבי תופעות
לוואי אפשריות בטיפול ארוך טווח. דיווחים אלו )בעיקר כאשר הם מקבלים חשיפה במדיה הכללית(
גרמו לחששות רבים הן בקרב הרופאים והן בקרב המטופלים, ולהתפתחות תופעה אשר ניתן לכנותה
"חרדת PPI ."חרדה זו גרמה במקרים לא מעטים להפסקת טיפול גם כאשר אין בכך צורך.
במסגרת מאמר קצר זה לא ניתן לסקור לעומק את כל האספקטים הקשורים לנושא זה ולמעוניינים
להעמיק, נמליץ על שני מאמרי סקירה מצוינים בנושא אשר פורסמו לאחרונה 2,1 .כעיקרון, יש לציין
שברובן תופעות הלוואי קשורות לאפקט של הפחתת הפרשת החומצה בקיבה ואינן תגובה לתרופה
עצמה ולכן הן מופיעות בכל התכשירים שבשוק.
ננסה לסקור בקצרה את תופעות הלוואי העיקריות בטיפול ארוך טווח ב-PPI ולעמוד על חוזק העדויות
ומשמעותן הקלינית2,1:
זיהומי מערכת העיכול: שימוש ב-PPI מעלה את הסיכוי ללקות בזיהום מערכת העיכול בשיעור של
פי 3-2 .כאשר מתייחסים ספציפית לזיהום בקלוסטרידיום דיפיצלה הסיכון למשתמשי PPI הוא פי
2-5.1 .מבחינה קלינית כדאי להמליץ למשתמשי PPI להשתמש במינון המינימלי ההכרחי כאשר הם
נמצאים באזורים אנדמיים לזיהומים מסוג זה.
זיהום ספונטני של הפריטונאום )peritonitis bacterial spontaneous :)בחולי שחמת המטופלים
ב-PPI הסיכוי לפתח SBP הוא כפול. יחד עם זאת אין הוריה לשינוי או עדכון הטיפול בחולים אלו
והשימוש ב-PPI באינדיקציות המקובלות יכול להמשך.
דלקות ריאה: למרות דיווחים ראשונים על עליה בשכיחות דלקות ריאה הנרכשות בקהילה עקב
שימוש ב-PPI ,מטה אנליזות מאוחרות יותר לא ביססו קשר זה.
דמנציה: הנתונים לגבי קשר זה סותרים. עבודה פרוספקטיבית תצפיתית אחת מצאה עליה קלה
בשכיחות ) OR של 4.1 )כאשר עבודה אחרת מצאה שמדובר דווקא בגורם המגן מפני דמנציה. נכון
להיום אין עדויות מספיקות לבסס קשר זה 3 .
מיופטיה: עד היום דווחו 292 מיקרים של מיופטיה הקשורה לכאורה לשימוש ב-PPI כך שמדובר
בתופעת לוואי נדירה ביותר. רק בשליש מהמקרים המדווחים PPI היו התרופה היחידה שניתנה
למטופל. במקרה הנדיר שמטופל ב-PPI מפתח רבדומיוליזיס יש להפסיק את הטיפול במקביל
לשלילת גורמים אחרים.
פגיעה כלייתית )NEPHRITIS INTERSTITIAL ACUTE :)הפגיעה במנגנון אידיוסינקרטי והסיכון
במטופלים עם PPI הוא כפי 3 מאלו שאינם נוטלים PPI .כמו כן עבודות אפידמיולוגיות הדגימו עליה
של כ %20-10 בסיכון לפיתוח נזק כלייתי כרוני במשתמשי PPI .אי לכך, יש הגיון לבדוק תפקוד כלייתי
בעיקר בקשישים המתחילים טיפול קבוע ב-PPI בחודשים לאחר התחלת הטיפול ותקופתית בהמשך.
חסר בויטמין B12 :שימוש ב-PPI מעל שנתיים נמצא כמעלה סיכון לחסר B12) OR של 6.1 )ייתכן
במנגנון של הורדת רמות FACTOR INTRINSIC בקיבה. בדיקה לרמות הוויטמין אחת לשנתיים
מומלצת, ובעיקר באלו עם גורמי סיכון נוספים כגון צמחונות/טבעונות.
היפומגנזמיה והיפוקלצמיה: מתרחשות עקב ירידה בספיגת האלקטרוליטים במעי. משמעות קלינית
לתופעה זו דווחה רק בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית אשר טופלו במקביל גם במשתנים. אי לכך,
בדיקה רוטינית של מגנזיום וסידן לפני או במהלך טיפול אינה מומלצת, אך יש לגלות ערנות לתופעה
כאשר מתפתח חסר כזה במטופל המצוי בקבוצת סיכון.
אוסטאופורוזיס ושברים: רבות דובר ופורסם על הקשר בין שימוש ארוך טווח ב-PPI והתפתחות
אוסטאופורוזיס ושברים אך הדיון טרם מוצה. המחקרים החיוביים הראו עליה מתונה בשכיחות
אוסטאופורוזיס ושברים עם OR של 6.1-2.1 .בחלק מהעבודות העלייה בשכיחות הייתה רק במטופלים
עם גורמי סיכון נוספים, כגון גיל ואי ספיקת כליות. כל המחקרים הנ"ל סבלו מבעיות מתודולוגיות
משמעותיות שלא כאן המקום לפרטן. נכון להיום, הקשר עדיין לא בוסס חד משמעית ואין המלצה
להפסיק טיפול ב-PPI במטופלים עם ירידה בצפיפות העצם. יחד עם זאת גישה זהירה )מינון מינימלי
נדרש, מעקב צפיפות עצם, מתן סידן וויטמין D לאלו הזקוקים לכך( מומלצת בעיקר במטופלים
קשישים עם מחלות רקע או ירידה ידועה בצפיפות העצם.
אינטראקציה עם קלופידרוגל: אומפרזול וקלופידרוגל משופעלים על ידי אותו ציטוכרום כבדי. אי
לכך הועלה החשד שטיפול בשתי תרופות אלו במקביל יכול להוביל לירידה בתפקוד קלופידרוגל.
ה-FDA פרסם שתי אזהרות, כשהאחרונה פורסמה במרץ 2016 ,לגבי שימוש בו זמני בתרופות אלו.
נכון להיום ניתן לסכם ולומר שלמרות שנמצא סיכון מעט מוגבר לאירועים קרדיווסקולרים בעבודות
רטרוספקטיביות, לא נמצא קשר כזה בעבודות פרוספקטיביות מבוקרות. כמו כן, האינטראקציה
שדווחה נמצאה רק באומפרזול ולא ב-PPI אחרים שנבדקו. אי לכך, כדאי להימנע מטיפול באומפרזול
וקלופידרוגל במקביל אך אין מניעה לתת קלופידרוגל עם כל PPI אחר.
סרטן קיבה: הקשר בין שימוש ארוך טווח ב-PPI וסרטן הקיבה נדון פעמים רבות אך טרם הוכח.
עבודה בריטית הראתה עליה בשכיחות סרטן הקיבה במטופלי PPI .הסיכון עלה ככל שמשך הטיפול
ב-PPI היה ארוך יותר. מטה אנליזה מאוחרת יותר גם כן מצאה סיכון מוגבר להתפתחות סרטן קיבה
עם OR של 4.1 .לאחרונה התפרסמה עבודה מהונג קונג ששוב מצאה עליה בשכיחות סרטן קיבה פי
3-2 במשתמשי PPI ובטיפול ממושך של מעל 3 שנים הסיכון עלה עד פי 8 4 .עבודה זו, שקיבלה גם
חשיפה במדיה הכללית, העלתה משמעותית את מפלס החששות אצל רופאים ומטופלים כאחד.
חשוב לציין שכל העבודות הללו סבלו מבעיות מתודולוגיות משמעותיות. אלו עבודות תצפיתיות
רטרוספקטיביות המצביעות על קשר )ASSOCIATION )ולא על גורם )CAUSALITY ,)וישנם גורמים
נוספים רבים )לדוגמא שעורי זיהום בהליקובקטר, גיל או תחלואה נלווית( שלא נבדקו כהלכה.
אין ספק שיש לתכנן בנושא מחקרים פרוספקטיביים עם מתודולוגיה מוקפדת אך עד אז הנתונים
אינם מספיקים לבסס בוודאות קשר בין שימוש ב-PPI וסרטן הקיבה. אי לכך, גם האיגוד הישראלי
לגסטרואנטרולוגיה מצא לנכון לפרסם נייר עמדה המצביע על בעיתיות העדויות וקורא להמשך טיפול
ב-PPI ללא שינוי 5.
אירועים מוחיים: למרות דיווחים ראשונים על קשר אפשרי בין שימוש ב-PPI ואירועים מוחיים,
עבודה עדכנית המתבססת על הנתונים מה STUDY HEALTH NURSES לא מצאה כל קשר כזה לאחר
תקנון לגורמי סיכון נוספים 6.
ניתן לסכם ולומר, שלאחר מאות מיליוני שנות טיפול ב-PPI בשלושת העשורים האחרונים תרופות
אלו נותרו מהבטוחות ביותר לשימוש. יחד עם זאת, כבכל תרופה, קיימים סיכונים גם אם קטנים.
כמו כן, ניתן לקבוע בביטחון שקיים במערכת הרפואית רישום ושימוש יתר בתרופות אלו מבחינת
ההתוויות, משך טיפול והמינון.
אי לכך, עלינו כרופאים לשקול את הטיפול בכל מקרה לגופו ולשאוף להפחית מינון או להפסיק
טיפול כאשר זה ניתן. לדוגמא, מטופלים רבים מקבלים טיפול בתכשיר PPI פעמיים ביום כאשר ישנן
עבודות המדגימות שניתן לעבור לטיפול חד יומי, לדוגמא בדקסלנסופראזול )TMDEXILANT )בעלת
מנגנון ייחודי של שחרור מבוקר כפול, מבלי לאבד את האפקט הטיפולי 7 .גישה זו הינה הגיונית, אם
כי השפעתה על שיעורי סיבוכים בטיפול ארוך טווח טרם נבדקה 8 .
רישום "מושכל" של PPI במינון הנמוך ומשך הזמן הקצר ביותר הנדרשים, אך בד בבד רישום ללא
היסוס כאשר קיימת אינדיקציה לטיפול ממושך, היא הדרך הנכונה לאזן בין הסיכון לבין התועלת.
REFRENCES
1. Malfertheiner P, Kandulski A, Venerito M. Proton-pump inhibitors: understanding the complications and risks. Nat Rev Gastroenterol
Hepatol. 2017, Dec;14(12):697-710.
2. Vaezi MF, Yang YX, Howden CW. Complications of Proton Pump Inhibitor Therapy. Gastroenterology. 2017 Jul;153(1):35-48.
3. Moayyedi P, Lewis MA. Proton Pump Inhibitors and Dementia: Deciphering the Data. Am J Gastroenterol. 2017 Dec;112(12):1809-1811
4. Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, Chen L, Wong ICK, Leung WK. Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development
after treatment for Helicobacter pylori: a population-based study. Gut. 2018 Jan;67(1):28-35
השימוש בתרופות מסוג נוגדי משאבת הפרוטונים וסיכון לסרטן קיבה הודעת האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, 2018. 5
6. Nguyen LH, Lochhead P, Joshi AD, Cao Y, Ma W, Khalili H, Rimm EB, Rexrode KM, Chan AT. No Significant Association Between Proton
Pump Inhibitor Use and Risk of Stroke After Adjustment for Lifestyle Factors and Indication. Gastroenterology. 2017 Dec 18.
7. DEXILANT™ MOH Approved Prescribing Information
8. Fass R, Inadomi J, Han C, Mody R, O'Neil J, Perez MC. Maintenance of heartburn. relief after step-down from twice-daily proton p