משלוח תרופות ומוצרי בית מרקחת עד הבית
 
רק אותיות ומספרים מותרים 5

טיפול בנוגדי הקרישה החדשים למניעת שבץ מוחי – האם יש עדיין מקום לקומדין?

 
טיפול בנוגדי הקרישה החדשים למניעת שבץ מוחי – האם יש עדיין מקום לקומדין?
סקירת מחקרים של נוגדי הקרישה החדשים, ותוצאותיהם
פרופ' דורון זגר | 29.05.2016
פרפור פרוזדורים הוא הפרעת קצב ששכיחותה נמצאת בעליה מתמדת עם הזדקנות האוכלוסייה. הפרעה זו כרוכה בתחלואה ותמותה ניכרות, בעיקר בשל הסיכון הכרוך בה לאירועים מוחיים. בשנים האחרונות עלתה מאד המודעות לצורך בטיפול נוגד קרישה בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים. הטיפול המסורתי בנוגדי ויטמין K דוגמת קומדין כרוך בקשיים רבים: התרופה דורשת ניטור קבוע, יש לה אינטראקציות רבות עם תרופות אחרות ועם סוגי מזון שונים והיא איטית בתחילת פעולתה ובדעיכת השפעתה לאחר הפסקת הטיפול. כתוצאה מקשיים אלה, רק מיעוט החולים הזקוקים לטיפול בנוגדי קרישה עקב פרפור פרוזדורים אכן מאוזנים על ידי טיפול יעיל ונותרים חשופים לסיכון מוגבר לארועים מוחיים. נתונים שפורסמו לאחרונה מראים כי חולים המקבלים קומדין בישראל מצויים בטווח ה-INR הטיפולי רק 42% מהזמן ורק כ-17% מהחולים מאוזנים לפחות 70% מהזמן1. נתונים אלה מדאיגים, שכן חוסר איזון כזה נקשר לסיכון מוגבר לארועים מוחיים ודימום. 

בשנים האחרונות נכנסו לשימוש שלוש תרופות נוגדות קרישה חדשות המהוות תחליף לטיפול המסורתי בקומדין. תרופות אלו מתאימות לחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע מסתמי, אשר הוגדר ע“י האיגוד הקרדיולוגי בישראל כפרפור בחולים ללא היצרות המסתם המיטראלי או מסתם מכני. השימוש בנוגדי הקרישה החדשים נסקר לאחרונה, על כל היבטיו, בהרחבה, בפרסום של האיגוד הקרדיולוגי בישראל הזמין ב-http://his-files.com/pdf/may2015/index.html.

סקירת מחקרים
בישראל משווקות כיום שלוש תרופות ממשפחת נוגדי הקרישה החדשים (non VKA oral anticoagulants, NOACs) אשר נבדקו במחקרים קליניים מבוקרים גדולים:
דביגטראן נבדק במחקר ה-2RE-LY אשר השווה בקרב 18,113 מטופלים בין שני מינונים של דביגטראן [110 מ“ג פעמיים ביום (D110) או 150 מ“ג פעמיים ביום (D150)] לבין קומדין במינון שהותאם להגיע ל-INR של 2.0-3.0. בנקודת הסיום הראשונית ליעילות (שבץ או תסחיף סיסטמי), הייתה ל-D150 עליונות על פני קומדין, ללא הבדל מובהק בדימומים משמעותיים. D110 היה יעיל לא פחות מקומדין אך בטוח ממנו, עם ירידה של 20% בשיעור הדימומים המשמעותיים. שיעורי השבץ ההמורגי היו נמוכים יותר עם שני המינונים של דביגטראן מאשר עם קומדין, אך שיעור הדימומים במערכת העיכול היה גבוה באופן מובהק עם D150. עם D150 הייתה ירידה מובהקת בשיעורי השבץ האיסכמי, ירידה גבולית בתמותה הכוללת (P=0.051) וירידה מובהקת בתמותה מסיבות וסקולריות (P=0.04). נתונים מהנסיון שהצטבר מאוחר יותר ב“עולם האמיתי“ ופורסמו ע“י ה-FDA על בסיס כ-134,000 חולים שקיבלו קומדין או דביגטראן מתאימים במידה רבה למסקנות מחקר ה-3RE-LY.

מחקר ROCKET-AF חילק באופן אקראי 14,264 מטופלים עם AF בסיכון גבוה לטיפול בריברוקסבאן או בקומדין. ריברוקסבאן התברר כבלתי נחות (non inferior) לעומת קומדין הן בנקודת הסיום הראשונית של שבץ ותסחיפים סיסטמיים, והן בסיכון לדימום משמעותי. ריברוקסבאן הביא לירידה מובהקת בשיעורי השבץ ההמורגי4. 

מחקר AVERROES שיבץ באופן כפול סמיות ואקראי 5,599 מטופלים עם פרפור פרוזדורים שלא היו מועמדים מתאימים לטיפול בקומדין מסיבות שונות או לא הסכימו ליטול טיפול זה, לאספירין או אפיקסבאן. לאחר מעקב ממוצע של כשנה הופסק המחקר מוקדם מהצפוי, בשל ירידה מובהקת של 55% בנקודת הסיום הראשונית של שבץ או תסחיפים סיסטמיים עם אפיקסבאן בהשוואה לאספירין, ללא הבדל מובהק בין הקבוצות בשיעורי הדימומים המשמעותיים או הדמם התוך מוחי5. מחקר זה מוביל למסקנה כי בחולה שאינו מתאים לטיפול בקומדין בשל היענות נמוכה או חוסר יכולת לאזנו אין כל הצדקה לטיפול באספירין, כפי שנהוג היה לעשות בעבר, ועדיף לטפל בו באפיקסבאן. 

מחקר ARISTOTLE השווה בין אפיקסבאן לקומדין במינון שהותאם לשמירת INR של 2.0-3.0, ב-18,201 מטופלים עם AF לא מסתמי. המחקר מצא ירידה מובהקת של 21% בתוצאת היעילות הראשונית של שבץ או תסחיפים סיסטמיים עם אפיקסבאן בהשוואה לקומדין, כמו גם ירידה של 31% בשיעור הדימומים המשמעותיים. לראשונה נמצאה במחקר זה גם ירידה מובהקת של 11% בתמותה הכוללת6. שיעורי השבץ ההמורגי היו נמוכים באופן מובהק בקרב המטופלים שטופלו באפיקסבאן לעומת אלו שטופלו בקומדין. אפיקסבאן נסבלה טוב יותר מקומדין, עם שיעור נמוך יותר של הפסקות מוקדמות. 
יש לציין כי בכל שלושת המחקרים שלעיל היה איזון ערכי ה-INR בקבוצת הקומדין טוב ממה שניתן לצפות ב“עולם האמיתי“ והיה סביב 55%-64%. נתון זה מדגיש את יעילותן של התרופות החדשות בהשוואה למצב השורר מחוץ למחקרים קליניים שאז, כפי שראינו, איזון ה-INR טוב עוד פחות. 

ממצאי המחקרים הקליניים שנערכו בתרופות אלו 
כל נוגדי הקרישה החדשים נוחים יותר לשימוש מקומדין ויש להם פחות אינטראקציות עם תרופות אחרות ומזון.
1. כל נוגדי הקרישה החדשים מביאים לירידה ניכרת בשיעור הדימומים המוחיים. 
2. דביגטראן במינון של 150 מ“ג*2 ליום ואפיקסבאן יעילים יותר מקומדין במניעה של ארועים מוחיים ותסחיפים סיסטמיים. 
3. דביגטראן במינון של 110 מ“ג*2 ליום ואפיקסבאן בטוחים יותר מקומדין מבחינת הסיכון לדימום. 
4. ריברוקסבאן יעיל ובטוח כמו קומדין. 
5. אפיקסבאן הוא היחיד שהדגים ירידה מובהקת בתמותה הכוללת וגם היחיד שהדגים ירידה הן בסיכון לשבץ או לתסחיפים מוחיים והן בסיכון לדמם מוחי באותו מינון. 
מכיוון שאף מחקר לא הישווה ישירות בין נוגדי הקרישה החדשים, הרי שכל השוואה כזו דורשת זהירות רבה. במגבלה זו פורסמו בכל זאת נתונים המשווים את הסיכונים לארועים מוחיים או תסחיף סיסטמי מחד, ודימום מאידך, בשלושת נוגדי הקרישה החדשים לעומת קומדין. נייר עמדה של קבוצת העבודה על טרומבוזיס של האיגוד האירופי לקרדיולוגיה מכיל השוואה כזו8, שמביאה למסקנה כי שלושת נוגדי הקרישה החדשים אינם נופלים ביעילותם ובטיחותם מקומדין וכולם מביאים לירידה ניכרת בסיכון לדימום מוחי. דביגטראן במינון של 150 מ“ג פעמיים ביום ואפיקסבאן יעילים יותר מקומדין במניעת ארועים מוחיים ותסחיפים סיסטמיים בעוד שדביגטראן במינון של 110 מ“ג פעמיים ביום ואפיקסבאן בטוחים יותר מקומדין מבחינת הסיכון לדימום מג‘ורי.
יש לציין כמה שיקולים מעשיים הנוגעים לטיפול בתרופות אלה: 
1. לפני תחילת הטיפול בנוגדי קרישה כלשהם בחולי פרפור פרוזדורים יש לחשב את הסיכון לארועים מוחיים על סמך סולם ה-CHA2DS2-VASc ואת הסיכון לדימום על סמך סולם ה-HAS BLED. 
2. נוגדי הקרישה החדשים אינם מומלצים בחולים עם פינוי קראטינין של פחות מ-30 מ“ל/דקה. בכל חולה המועמד לטיפול זה יש לחשב את פינוי הקראטינין ולא להסתפק ברמת הקראטינין בדם. מינון התרופה צריך להינתן בהתחשב בתפקוד הכלייתי.
3. בעת תחילת הטיפול בתרופות אלה אין צורך בחפיפה עם הפרין או קלקסאן שכן תחילת הפעילות היא תוך כשעתיים. בחולה המקבל קומדין ואשר יש כוונה להעבירו לטיפול באחת מהתרופות החדשות יש להפסיק את הקומדין ולעקוב אחר ה-INR. רק כאשר ה-INR יורד מתחת ל-2.0 ניתן להתחיל את התרופה החדשה, וזאת על מנת למנוע מצב של טיפול בשתי התרופות במקביל. 
4. בחולה המקבל טיפול בקומדין לא ניתן להתבסס על איזון טוב של ה-INR כשיקול מכריע להימנעות ממעבר לאחת התרופות החדשות. זאת, מכיוון שבכל המחקרים שבדקו את נוגדי הקרישה החדשים מול קומדין, לא נמצא קשר בין טיב איזון ה-INR בקבוצת הביקורת לבין ההשפעה היחסית של התרופה החדשה מול קומדין. במלים אחרות, התועלת (או השוויון, לפי המקרה) בנוגדי הקרישה החדשים לעומת קומדין נצפתה באותה מידה גם בחולים שאיזון ה-INR שלהם היה טוב. הירידה הדרמטית בשיעור של 50%-70% בסיכון לדימום מוחי עם התרופות החדשות בהשוואה לקומדין, מהווה סיבה חשובה להעדיפן על פני קומדין, בנוסף ליתרון הגדול שיש לתרופות אלו מבחינת נוחות המטופל. 
5. בחולה המקבל NOAC והזקוק לניתוח או טיפול פולשני יש להפסיק את התרופה לפני הפעולה בהתחשב בסוג התרופה ובסיכון הדימומי הכרוך בפעולה. דביגטראן תלוי מאד בפינוי הכלייתי ולכן יש לקחת בחשבון את פינוי הקראטינין בבואנו לקבוע כמה זמן לפני הפעולה יש להפסיק את התרופה. מעכבי פקטור Xa תלויים בכך הרבה פחות ויש להפסיקם בעיקר על פי הסיכון לדימום בפעולה המתוכננת. 
6. למרות שאין עדיין אנטידוט זמין לנוגדי הקרישה החדשים הרי שכאשר חולים שנכללו במחקרים המבוקרים דיממו, התברר כי התמותה של מטופלי התרופה החדשה הייתה נמוכה יותר מזו של חולים בזרוע הקומדין. כמו כן, בחולים שנזקקו לניתוח שיעור הדימומים והסיבוכים האחרים סביב הניתוח לא היה שונה בין הקבוצות. אנטידוטים ספציפיים לדביגטראן ולנוגדי פקטור Xa מצויים כעת בשלבי פיתוח מתקדם. הנוגדן לדביגטראן כבר הוכיח את יעילותו במחקר קליני שפורסם לפני זמן קצר7 ואנטידוט כנגד חוסמי פקטור Xa מצוי כעת במחקר מתקדם, כך שיש להניח שבעתיד הקרוב יעמדו לרשותנו אנטידוטים ספציפיים כלפי תרופות אלו. 

כל המחקרים המבוקרים שבדקו את נוגדי הקרישה החדשים מול פלצבו בחנו את השפעתן היחסית של התרופות החדשות למול קומדין כתלות בציון ה-2CHADS של החולה ולא מצאו כל קשר כזה, כלומר התועלת שהחולים הפיקו מנוגדי הקרישה החדשים בהשוואה לקומדין הייתה דומה בכל רמת ציון 2CHADS. סל הבריאות של מדינת ישראל כולל את נוגדי הקרישה החדשים רק לחולים עם ציון 2CHADS של 3 ומעלה (או חולים שדיממו למוח או הדגימו 2 ערכי INR מעל 5.0 תחת קומדין). להגבלה זו אין כל ביסוס מדעי וכל מטרתה הייתה לצמצם באופן מלאכותי את אוכלוסיית החולים הזכאים לטיפול זה. יש לומר תחילה כי סולם ה-2CHADS הוחלף על ידי הארגונים המקצועיים באירופה, בארה“ב ובישראל בסולם ה-CHA2DS2-VASc המדויק ממנו בזיהוי חולים שבסיכון נמוך מאד לארועים מוחיים וטוב יעשה משרד הבריאות, אם יאמץ סולם זה אף הוא. רוב חולי פרפור פרוזדורים הם בעלי ציון CHA2DS2-VASc נמוך יחסית וזקוקים, עם זאת, ללא ספק, לטיפול נוגד קרישה יעיל על מנת להפחית את הסיכון לארועים מוחיים בכלל ולדימום מוחי בפרט. טיפול זה אינו זמין היום לרבים מהם במסגרת סל השירותים. יש לקוות כי ועדת הסל תמצא השנה לנכון להרחיב את ההכללה בסל של נוגדי הקרישה החדשים, לפחות בדרך של הכללת תרופות אלו לחולים בדרגת CHA2DS2-VASc (ולא 2CHADS) של 3 ומעלה או לחולים עם ציון 2CHADS של 2. 

פרופ‘ דורון זגר, מ.מ. מנהל המערך הקרדיולוגי, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב, באר שבע

רשימה ביבליוגרפית

1. Haim M, et al. Prospective national study of the prevalence, incidence, management and outcome of a large contemporary cohort of patients with incident n on valvular atrial fibrillation. J Am Heart Assoc. 20154(1): 1-11
2. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
3. Graham DJ et al. Cardiovascular, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Patients Treated With Dabigatran or Warfarin for Nonvalvular Atrial Fibrillation. Circulation. 2015;131:157-164
4. Patel MR et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883-891.
5. Connolly SJ et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 364:806-817. 
6. Granger C, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981-992.
7. Pollack CV et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med June 22, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1502000
8. De Caterina R et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2012;59:1413-25
prelox


l- arginin solgar , מניעת מצבי אין-אונות וחוסר פוריות בגברים.